Hy word aangestel as provoos van die Geneefse kapittel. Op hierdie tydstip was die geestelike toestand van die bevolking aan die suid-oewer van die Geneefse meer maar baie benard – groot getalle mense het in kettery verval, en die Kerk en haar bedienaars is met minagting bejeën. Toe die hertog van Savoje die biskop nader om sendelinge na dié gebied, bekend as die Chablais, te stuur, meld die heilige Frans homself aan as vrywilliger. Op 14 September 1594 reis hy, vergesel van sy neef, die kanunnik Louis de Sales, te voet na dié terrein wat as verbode vir Katolieke beskou is. Van hul basis in Thonon bearbei die twee jong sendelinge die omliggende dorpe. Twee aanslae word in Januarie 1595 op St. Frans se lewe gemaak, maar hy ontkom dié en ook die vele latere aanvalle op wonderbaarlike wyse. In hierdie tyd het St. Frans diep onder die invloed van St. Filip Neri se Kongregasie van die Oratorium gekom. In die Oratorium het St. Frans die ideale instrument gesien om die ketters weer terug te bring na die geloof van hul voorouers. In Thonon stig St. Frans dan ook 'n Oratorium – hierdie gemeenskap van priesters het hard gewerk en tallose afgedwaalde Katolieke en Calviniste teruggewen vir die Kerk van Christus.

Heilige Frans was die heeltyd op die uitkyk na nuwe maniere om mense, wat ketters of kerkloos geword het, se siele te bereik. Hy begin om pamfletjies te skryf waarin hy die Kerk se leer so eenvoudig en onomwonde bondig uitlê. Dié reeks pamflette sou later die basis vorm van sy boek “Twispunte”. Dié publikasie kan as die begin van sy skrywersloopbaan bestempel word. Dit moet altyd in gedagte gehou word onder watter moeilike en lewensgevaarlike omstandighede St. Frans moes werk. Die plaaslike ketter bevolking was hom nie alleenlik vyandiggesind nie, maar het deurentyd komplotte gesmee om hom te dood. In die somer van 1595 bestyg hy die Voironberg om ‘n bidkapel van Onse Liewe Vrou, wat deur die ketters verwoes is, te probeer restoureer. Hier word hy deur ‘n vyandige skare aangeval wat hom beledig en aangerand het – gelukkig oorleef hy. Ná hierdie gebeurtenis het sy preke, wat aanvanklik voor leë kerke gelewer is, al hoe meer aanhoorders begin lok. Toe biskop de Granier vier jaar later die gebied besoek was hy stomgeslaan om te sien watter vordering St. Frans al gemaak het. Die biskop kon vir die eerste keer in jare die Sakrament van die Vormsel bedien en die Allerheiligste Sakrament kon selfs vir veertig ure uitgestal en aanbid word – iets wat ‘n paar jaar terug ondenkbaar sou wees. Kort hierna is die heilige Frans na Rome ontbied vir 'n persoonlike ontmoeting met pous Clemens VIII. Die pous het al soveel oor die merkwaardige dade van dié jong priester gehoor dat hy met hom wou praat. In die jaar 1602 volg St. Frans vir biskop de Granier op as biskop van Genève. Met die aanvaarding van dié hoë amp was dit asof sy ingebore nederigheid net al hoe groter geword het. As biskop lê homself veral toe op die onderrig van kinders en jongmense sodat hulle, deeglik geskool in die Kerk se leer, nie meer so vatbaar sou wees vir ketterse propaganda nie. Hy word 'n gesogte geestelike begeleier en geestelike voorligter. Onder sy talle volgelinge en biegtelinge tel St. Jeanne de Chantal wat hy in 1604 ontmoet het. Hul diep geestelike vriendskap lei tot die stigting van die Orde van die Visitasie in 1610. Heilige Frans se mees bekende boek, sy geestelike meesterstuk, “Die Inleiding tot die godvrugtige lewe” het uit hul gesprekvoering ontstaan. Hierdie klassieke stuk geestelike literatuur is in 1608 gepubliseer en het onmiddellik groot populariteit geniet – dit is sedertdien in verskeie tale vertaal en word nou nog beskou as een van die grootste Christelike geskrifte van alle tye. St. Frans sterf in 1622 – sy saligverklaring in 1662 was die eerste plegtige saligverklaring in die nuwe St. Petruskerk in Rome. Hy is in 1665 tot heilige verklaar en in 1877 tot Kerkleraar. Pous Pius IX het hom tot beskermheilige van joernaliste verklaar.